Peneliti Kembangkan Obat untuk Gangguan Neurologis

PARIS - Para peneliti dan pengembang obat melakukan pengamatan langsung terhadap struktur dan mekanisme katalistik dari enzim kinase prototipikal, protein kinase A atau PKA.

Penemuan ini dapat mengobati penyakit fatal dan gangguan neurologis, seperti kanker, diabetes, dan fibrosis kistik. Tim peneliti internasional menggunakan kristalografi neutron makro molekul di Laboratorium Nasional Oak Ridge Energy dan Institut Laue-Langevin di Grenoble, Prancis.

Mereka melakukan penyelidikan selama satu dekade (10 tahun). Para peneliti mengungkapkan, karakteristik sebelumnya tidak diketahui dari protein kinase pola dasar. Mereka menelusuri peta lengkap dari struktur atom dan dasar-dasar kimia enzim yang digunakan dalam persinyalan seluler.

Kinase adalah kelompok besar dari ratusan enzim yang bertanggung jawab untuk memulai dan mengatur berbagai proses seluler. Kinase mengirimkan sinyal ke protein dengan cara fosforilasi, menambahkan kelompok kimia reaktif yang terdiri atas fosfor dan oksigen ke lokasi spesifik pada protein substrat untuk mengaktifkan fungsi biologis yang spe sifik.

Masalah yang sering muncul adalah pada saat mutasi gen, menyebabkan kinase bekerja tidak benar. Jika terus dibiarkan, hal ini dapat menyebabkan penyakit. Kinase yang tidak berfungsi dengan baik atau tidak dapat dinonaktifkan dapat menyebabkan ekspresi berlebih da ri protein yang menyebabkan sebagian besar sel kanker tidak terkendali.

Sebaliknya juga berlaku pada gangguan neurologis, di mana kinase yang tidak ber fungsi hanya menyebabkan sel mati. Andrey Kovalevsky, anggota peneliti, mengungkapkan bahwa menciptakan obat yang menargetkan kinase spesifik sangatlah penting. Ini akan dijadikan terapi yang lebih tepat dengan sedikit efek samping.

“Pemahaman terperinci tentang struktur PKA dan dinamika ini akan memberi tahu kita lebih banyak tentang jenis kinase lainnya dan akan membantu pengembang obat merancang obat baru dengan kekhususan yang lebih baik,” kata Andey, dikutip dari phys.

Perubahan dalam struktur protein karena mutasi bisa sulit dideteksi, meskipun efek mutasi pada perilaku dinamis protein sangat mendalam. Namun, perilaku dinamis ini menjadi lebih jelas dengan memeriksa keseluruhan jaringan ikatan hidrogen di seluruh protein.

Neutron sangat sensitif terhadap unsur-unsur ringan seperti hidrogen. Sekitar 50% dari semua atom dalam protein adalah hidrogen dan sebagian besar reaksi kimia yang dikatalisis oleh enzim melibatkan hidrogen. Neutron dapat digunakan untuk penyelidikan ideal dan tak tertandingi untuk mendeteksi posisi atom hidrogen dalam struktur protein.

Ia dapat melacak pergerakan hidrogen selama katalisis. “Neutron memungkinkan kita untuk memvalidasi prediksi sinar X dari posisi atom hidrogen, serta menentukan keadaan protonasi kelompok kimia yang tidak diketahui atau di tempat-tempat di mana kita tidak berharap untuk menemukannya,” kata Susan Taylor, anggota peneliti.

Susan berharap, kemajuan kimia utama ini membuka jalan bagi tim peneliti. Pemodelan molekul yang lebih canggih dan hasil penelitian dapat disimulasikan pada struktur dan fungsi protein kinase. Selain itu, rekan Andrey, Gianluigi Veglia, menambahkan bahwa menggabungkan kristalografi neutron dengan spektroskopi resonansi magnetik nuklir akan memberikan pemahaman yang komprehensif tentang bagaimana enzim bekerja.

“Neutron menawarkan pandangan yang belum pernah terjadi sebelumnya tentang jaringan atau ikatan hidrogen di sekitar dan di dalam situs aktif PKA, dan memberikan wawasan penting tentang bagaimana transmisi alosterik informasi melalui struktur protein terjadi,” kata Veglia. (Fandy)