Imunitas Perempuan Lebih Kuat Hadapi Virus Corona Dibanding Pria

JAKARTA - Bukti semakin menunjukkan bahwa jenis kelamin laki-laki merupakan faktor risiko penyakit yang lebih parah dan kematian akibat COVID-19 . Bias laki-laki dalam kematian COVID-19 diamati di hampir semua negara dengan data terpilah berdasarkan jenis kelamin yang tersedia, dan risiko kematian pada laki-laki 1,7 kali lebih tinggi daripada perempuan.

Penuaan sangat terkait dengan risiko kematian yang lebih tinggi pada kedua jenis kelamin, tapi pada semua usia di atas 30 tahun, laki-laki memiliki risiko kematian yang lebih tinggi secara signifikan. Ini menjadikan laki-laki yang lebih tua sebagai kelompok yang paling rentan.

Perbedaan jenis kelamin terkait dengan perbedaan peran gender secara sosial dan dengan faktor perilaku, yang juga memengaruhi kejadian dan hasil COVID-19. Namun, ada juga kemungkinan mekanisme biologis bias jenis kelamin pria yang memengaruhi tingkat keparahan COVID-19, terutama yang berkaitan dengan respons imun.

Perbedaan jenis kelamin di luar organ seks ditemukan di seluruh spesies dan meluas ke sistem fisiologis, termasuk sistem kekebalan. Infeksi oleh patogen yang berbeda menghasilkan respon imun yang berbeda dan hasil penyakit berdasarkan jenis kelamin, dan meskipun polanya tergantung pada usia dan faktor inang lainnya, jenis kelamin laki-laki lebih sering dikaitkan dengan respons imun yang lebih rendah dan kerentanan yang lebih tinggi dan/atau kerentanan terhadap infeksi pada hewan.

Ini umumnya juga terjadi pada manusia: Pasien laki-laki memiliki viral load yang lebih tinggi untuk virus hepatitis B (HBV) dan HIV (2). Sebaliknya, wanita umumnya meningkatkan respons imun yang lebih kuat terhadap vaksin, seperti vaksin influenza. Namun respons imun yang meningkat pada wanita juga dapat menyebabkan imunopatologi yang merugikan pada infeksi.

Respon fisiologis terhadap infeksi virus dimulai ketika replikasi virus dideteksi oleh reseptor pengenalan pola. Hal ini mengarah pada dua program antivirus oleh sel yang terinfeksi. Yakni, program pertahanan antivirus seluler yang dimediasi oleh interferon tipe I dan tipe III (IFN) untuk membatasi replikasi dan penyebaran virus. Baca Juga: Indonesia Masuk 40 Negara Pertama yang Vaksinasi

Lalu produksi sitokin dan kemokin untuk merekrut dan mengoordinasikan sel kekebalan, seperti monosit dan neutrofil yang dapat memfagosit dan menghilangkan sel yang terinfeksi. Khususnya, COVID-19 ditandai dengan sitokin imun bawaan yang kuat dan respons kemokin meskipun tanda pertahanan antivirus rendah yang tidak proporsional dimediasi oleh IFN.

Situs sciencemag.org menyebutkan, pasien dengan COVID-19 parah menunjukkan konsentrasi serum sitokin dan kemokin proinflamasi yang tinggi, dengan konsentrasi interleukin-6 (IL-6) yang sangat tinggi dan sitokin terkait inflamasi IL-1 dan IL-18. Peradangan sistemik yang diperburuk dikaitkan dengan patologi paru yang luas, termasuk infiltrasi besar-besaran dari monosit dan neutrofil. Peningkatan jumlah neutrofil dikaitkan dengan hasil klinis yang buruk.

Induksi yang kuat dari sitokin dan sel inflamasi ini mungkin merupakan respons kompensasi terhadap kemampuan sindrom pernapasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2) untuk menghindari respons IFN, yang memerlukan keterlibatan mekanisme pertahanan independen-IFN.

Konsentrasi plasma dari beberapa sitokin imun bawaan dan kemokin, seperti IL-8 dan IL-18, meningkat pada pasien pria dibandingkan dengan pasien wanita pada fase awal COVID-19. Sebaliknya, pasien wanita memiliki konsentrasi plasma IFN tipe I (IFN) yang lebih tinggi selama perjalanan penyakit. Khususnya, autoantibodi yang menghambat pensinyalan IFN tipe I telah dilaporkan pada subset pasien yang sakit parah, mayoritas (94%) di antaranya adalah laki-laki yang lebih tua. Baca Juga: Tips Penggunaan Masker yang Tepat dan Efektif Saat Pandemi

Sebaliknya, aktivasi sel T pada fase awal infeksi SARS-CoV-2 kuat bahkan pada pasien wanita yang lebih tua. Sedangkan pasien pria mengalami penurunan yang signifikan seiring bertambahnya usia. Pasien laki-laki dengan aktivasi sel T yang buruk pada fase awal onset penyakit memiliki hasil COVID-19 yang lebih buruk, sedangkan tidak ada perbedaan yang diamati pada pasien perempuan.

Apa yang bisa menjadi mekanisme yang mendasari potensial dari dimorfisme jenis kelamin ini dalam respons imun? Salah satu penyebabnya adalah kromosom seks. Sejumlah besar gen penting terkait imun dikodekan pada kromosom X. Meskipun salah satu dari dua salinan kromosom X pada wanita biasanya dibungkam secara epigenetik, beberapa gen penting terkait kekebalan, termasuk reseptor mirip-Toll 7, dapat lepas dari XCI dalam beberapa proporsi sel.

Hal ini membuat populasi "mosaik" untuk ekspresi dua arah, yang mengarah pada ekspresi kasar yang lebih tinggi dari beberapa gen yang berhubungan dengan kekebalan pada wanita. PDC manusia juga telah dilaporkan memiliki ekspresi faktor regulasi interferon 5 (IRF5) yang lebih tinggi pada wanita. Ekspresi yang lebih tinggi dari gen ini mengarah pada respons IFN tipe I yang lebih kuat pada wanita, dan ini adalah salah satu mekanisme potensial yang terlibat dalam peningkatan perlindungan wanita terhadap infeksi virus, termasuk COVID-19.

Seks memiliki dampak besar pada transkriptom sel kekebalan; sel kekebalan atau bahkan sistem kekebalan dipengaruhi secara berbeda oleh penuaan, bergantung pada jenis kelamin. Penuaan menyebabkan penurunan proporsi sel T naif yang lebih menonjol pada pria, dan sel B menurun setelah usia 65 hanya pada pria.

Laki-laki memiliki perubahan mendadak dan drastis dalam lanskap epigenetik sel kekebalan mereka antara usia 62 dan 64. Kemudian mereka menunjukkan fenotipe imunosenescence yang dipercepat yang ditandai dengan peningkatan ekspresi gen proinflamasi bawaan, dan ekspresi gen yang lebih rendah terkait dengan imunitas adaptif, yang berpotensi menjadi predisposisi laki-laki yang lebih tua untuk hiperinflamasi dan respons imun adaptif yang buruk.

Sebaliknya, perubahan besar dalam lanskap epigenetik sel imun terjadi pada wanita 5 hingga 6 tahun lebih lambat dari pada pria, dengan celah ini sebagian besar sesuai dengan perbedaan rentang hidup antara jenis kelamin. Perlu dicatat bahwa wanita umumnya meningkatkan respons sitokin yang lebih jelas pada infeksi virus, meskipun tidak demikian halnya dengan COVID-19.

Sebaliknya, laki-laki memiliki konsentrasi plasma yang lebih tinggi dari sitokin proinflamasi bawaan seperti IL-8 dan IL-18. Ini bisa jadi karena pasien yang memiliki penyakit parah umumnya berusia lebih tua, dan perbedaan latar belakang transkriptomik dan jenis kelamin epigenetik dalam sel kekebalan pada individu yang lebih tua ini mungkin diperkuat dan lebih eksplisit dimanifestasikan dalam konteks infeksi SARS-CoV-2.

Percobaan Tikus
Faktor biologis penting lainnya adalah hormon seks. Pada model tikus dengan infeksi SARS-CoV, kematian yang lebih tinggi pada tikus jantan diamati dan dikaitkan dengan peran protektif dari hormon seks wanita estrogen. Studi yang menggunakan berbagai jenis sel dan model hewan telah menunjukkan bahwa ekspresi enzim pengubah angiotensin 2 (ACE2), reseptor masuk sel inang untuk SARS-CoV-2, dimodulasi oleh estrogen.

Terlepas dari pemahaman yang muncul tentang perbedaan jenis kelamin dari respons imun pada COVID-19, banyak pertanyaan tetap muncul. Seks bukanlah biner, dan sedikit yang diketahui mengenai tanggapan kekebalan terhadap infeksi virus, termasuk COVID-19, pada individu dengan gangguan perkembangan seks (DSD) atau individu transgender.

DSD menggambarkan kondisi bawaan di mana perkembangan kromosom, gonad, dan jenis kelamin anatomis atipikal. Misalnya, sindrom Klinefelter (juga dikenal sebagai 47, XXY) menghasilkan fenotipe seperti ginekomastia (jaringan payudara membesar pada pria) dan testis kecil dengan hipogonadisme. Kondisi ini menyertai serangkaian penyakit penyerta, khususnya penyakit autoimun frekuensi tinggi, seperti lupus eritematosus sistemik (SLE).

Gender Terhadap Vaksin
Perbedaan jenis kelamin dalam kekebalan juga berdampak pada tanggapan terhadap vaksinasi atau reinfeksi SARS-CoV-2. Analisis plasma sembuh menunjukkan jenis kelamin laki-laki, usia yang lebih tua, dan rawat inap untuk COVID-19 dikaitkan dengan titer antibodi SARS-CoV-2 yang lebih besar. Hal ini dapat dikaitkan dengan peningkatan keparahan penyakit pada demografi pasien ini, dengan peningkatan viral load mendorong lebih banyak aktivasi sel B dan produksi antibodi.

Penting diketahui bahwa penelitian terhadap pasien COVID-19 melaporkan hasil dengan cara yang dipisahkan berdasarkan jenis kelamin, tidak hanya untuk menjelaskan patogenesis penyakit yang berbeda, tetapi juga untuk memungkinkan pemahaman yang lebih dalam tentang penyakit ini. Hingga pada akhirnya mengembangkan pengobatan yang lebih baik dan strategi pencegahan.

Seharusnya menjadi praktik standar untuk mengumpulkan dan melaporkan data terpilah berdasarkan jenis kelamin untuk ini dan untuk semua studi penyakit menular dan vaksin di masa depan.